ความปลอดภัย ของ Mercedes-Benz S-Class มีดังนี้
| รุ่นย่อย | Mercedes-Benz S-Class S 560 e AMG Premium | Mercedes-Benz S-Class S 350 d Exclusive |
| เรียงตามลำดับ(Bangkok) | ||
| ถุงลมด้านข้างคู่หน้า | ใช่ | ใช่ |
| ถุงลมฝั่งคนขับ | ใช่ | ใช่ |
| ถุงลมด้านข้างผู้โดยสารด้านหลัง | ||
| ถุงลมฝั่งคนนั่ง | ใช่ | ใช่ |
| ม่านถุงลมด้านข้าง | ใช | ใช |
| เข็มขัดนิรภัยสำหรับผู้โดยสารตอนหลัง | ใช่ | ใช่ |
| เข็มขัดนิรภัยด้านหน้าปรับระดับสูง-ต่ำ | ใช่ | ใช่ |
| เสียงเตือนคาดเข็มขัดนิรภัย | ใช่ | ใช่ |
| ระบบกระจายแรงเบรก | ใช่ | ใช่ |
| ระบบแจ้งเตือนแรงดันลมยาง | ใช่ | ใช่ |
| ระบบช่วยรักษาช่องทางเดินรถ | ||
| ระบบเตือนการออกจากเลน | ||
| ระบบช่วยเตือนการจราจรด้านหลังข้าม | ||
| ระบบช่วยเตือนความเหนื่อยล้าขณะขับขี่ | ใช | ใช |
| ระบบแสดงภาพ/เตือน มุมอับสายตาขณะเปลี่ยนเลน | ||
| เซ็นเซอร์ตรวจจับการชน | ใช่ | ใช่ |
| ระบบป้องกันล้อล็อก | ใช่ | ใช่ |
| ระบบเสริมแรงเบรก | ใช่ | ใช่ |
| ระบบป้องกันการลื่นไถลของรถ | ||
| ล็อคประตูป้องกันเด็ก | ใช่ | ใช่ |
| ระบบความปลอดภัยอัจฉริยะ | ||
| ระบบกุญแจนิรภัย | ใช่ | ใช่ |
| ระบบควบคุมประตูแบบอัจฉริยะ | ใช่ | ใช่ |
| Card ควบคุมประตูแบบอัจฉริยะ | ไม่มี่ | ไม่มี่ |
| ระบบล็อกรถอัตโนมัติเมื่อกุญแจอยู่ห่างจากตัวรถ | ||
| ระบบสัญญาณกันขโมย | ใช่ | ใช่ |
| ระบบสัญญานกันขโมย | ใช่ | ใช่ |
| ระบบเตือนเมื่อมีรถเคลื่อนผ่านขณะถอย | ||
| สัญญาณไฟฉุกเฉินอัตโนมัติขณะเบรกกะทันหัน | ||
| กล่องอิเล็กทรอนิกส์ที่ควบคุมการทำงานของรถยนต์ | ใช่ | ใช่ |
